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老年人骨质疏松症

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1 拼音

lǎo nián rén gǔ zhì shū sōng zhèng

2 疾病别名

老年人骨质疏松,老年骨质疏松症

3 疾病代码

ICD:M81.8

4 疾病分类

老年病科

5 疾病概述

原发性骨质疏松症是指骨单位体积量减少,骨组织结构退变,骨的脆性增加,以致易于发生骨折的全身性骨骼疾病。新的定义强调了骨量、骨丢失和骨结构的重要性。不仅包括了已发生骨折者的骨质疏松症,同时也包括了具有潜在骨折危险的临床前期骨质疏松症。????????原发性骨质疏松症是指骨单位体积量减少,骨组织微结构退变,骨的脆性增加,以致易于发生骨折的全身性骨骼疾病。新的定义强调了骨量、骨丢失和骨结构的重要性。不仅包括了已发生骨折者的骨质疏松症,同时也包括了具有潜在骨折危险的临床前期骨质疏松症。骨质疏松症在临床上又分为原发性、继发性、特发性3?个类型。

6 疾病描述

原发性骨质疏松症是指骨单位体积量减少,骨组织微结构退变,骨的脆性增加,以致易于发生骨折的全身性骨骼疾病。新的定义强调了骨量、骨丢失和骨结构的重要性。不仅包括了已发生骨折者的骨质疏松症,同时也包括了具有潜在骨折危险的临床前期骨质疏松症。骨质疏松症在临床上又分为原发性、继发性、特发性3?个类型。骨质疏松症是一种全身性代谢性疾病,是目前世界上发病率、病死率及保健费用消耗较大的疾病。随着人口老龄化的增长,骨质疏松不仅威胁老年人特别是妇女的健康,而且成为严重的社会问题。

7 症状体征

临床类型按病因可分为原发性和继发性2?大类:

1.原发性骨质疏松症?原发性骨质疏松症是指单位体积骨量减少、骨组织细微结构退变为特征的全身性骨骼改变,包括绝经后骨质疏松症老年性骨质疏松症,以前者为多见。原发性骨质疏松症又可分为2?个亚型。

Ⅰ型骨质疏松症:又称为绝经后骨质疏松症,发病年龄多在绝经后至70?岁。主要见于女性,女∶男为6∶1。骨质疏松以骨松质为主,最常见的骨折部位以椎体和远端桡骨多见。主要发病因素为雌激素缺乏。

Ⅱ型骨质疏松症:又称为老年性骨质疏松症,发病年龄多在70?岁以上,女性略多于男性。女∶男为2∶1。松质骨与皮质骨同样疏松,骨折部位多见于股骨椎骨尺桡骨。主要发病因素为年龄老化。

2.继发性骨质疏松症?是指伴有明确的原发病或导致骨质疏松症的继发性病因者。主要病因有以下几类:

(1)内分泌疾病:

肾上腺皮质疾病:库欣病,阿狄森病。

性腺疾病:促性腺激素增高症,非正常绝经性骨质疏松症,性腺功能减退。

垂体疾病:肢端肥大症,垂体功能减退。

甲状腺疾病:甲状腺功能减退甲状腺功能亢进

甲状旁腺疾病:甲状旁腺功能亢进。

胰腺疾病:糖尿病

(2)骨髓疾病:骨髓病,白血病淋巴病,转移瘤,高歇病,贫血(镰状细胞地中海贫血血友病),肥大细胞病。

(3)肾脏疾病:肾衰竭,肾功能不全,肾小管酸中毒,肾性骨病

(4)风湿性疾病类风湿性关节炎强直性脊柱炎,慢性炎性多关节病。

(5)胃肠道疾病:胃肠吸收障碍综合征,胃切除术,肠道旁路等。

(6)肝脏疾病:肝硬化(原发性胆汁性或特发性)。

(7)先天性结缔性组织病:成骨细胞缺陷症,高胱氨酸尿症,Ehlers-Danos综合征及Marfan?综合征。

(8)药物因素:类固醇类药物,肝素,抗惊厥药,免疫抑制剂,甲状腺制剂,抗酸剂(铝制剂)。

(9)营养因素:维生素C?缺乏,维生素D?缺乏,维生素AD?过多,钙缺乏,蛋白质缺乏。

(10)废用因素:长期卧床引起的肢体瘫痪,宇宙飞行引起的失重,骨折后。

3.特发性骨质疏松症

(1)青少年骨质疏松症。

(2)青壮年、成年人骨质疏松症。

(3)妇女妊娠哺乳期骨质疏松症。原发性骨质疏松症可分为2?型。Ⅰ型为高转换型骨质疏松,即骨吸收与骨形成均活跃,但以骨吸收为主,常见于绝经后骨质疏松症。Ⅱ型为低转换型骨质疏松,即骨吸收与骨形成均不活跃,但仍以骨吸收为主,常见于老年性骨质疏松症。

8 疾病病因

影响峰骨量的因素有以下4?个方面:

1.遗传?峰骨量的高低与遗传因素有关。①种族:高加索人与亚洲人的峰骨量较低,因而患骨质疏松症的危险性更大。②家族史:年轻女性的骨密度与其父母的骨密度具有显着相关性。③同卵双胎的骨密度具有更大的相似性。④维生素D?先天性缺乏常伴随骨密度减低。

2.营养?适当摄入钙质,可以增加骨密度,减少骨质疏松症发生的危险性。摄入钙的吸收率在儿童期为75%,在成人为30%~50%。在成人早期补充钙质可以增加骨矿物质量。摄入障碍多伴有骨密度减低。联合国粮农组织和世界卫生组织推荐的每日摄入钙量为500mg。美国营养学家则推荐800mg。我国营养学家建议采用美国钙摄入标准。儿童期、妊娠期和哺乳期钙摄入量要增加至每日1000~1500mg。

3.运动?运动能够刺激骨改进循环。骨量的维持或骨肥大依赖于运动的类型、频度与抗重力效果。青春期的运动能够增加骨矿物质量,但过度的运动不仅不能增加骨矿物质量,反而降低骨矿物质量,这是必须避免的。同时,运动必须规律,持之以恒。如果运动的强度或频率降低,运动对骨的效应也将降低。

4.内分泌状态

(1)月经周期与雌激素及孕激素可导致骨矿物质量变化:月经初潮越早,其后的骨矿物质量越大,初潮越迟,骨密度越小。停止排卵的妇女比继续排卵的妇女骨密度要低。妇女在绝经前主要为雌二醇,在绝经后主要为雌酮。雌激素的转化过程主要在脂肪中完成。因此,肥胖妇女患骨质疏松症的危险性低于消瘦妇女。雌激素对骨的影响,一是影响成骨细胞,提高成骨细胞的数量,增加成骨细胞合成胶原,增加成骨细胞上的前列腺素受体数量。二是抑制破骨细胞对骨的吸收。此外,雌激素还能抑制甲状旁腺素活性、刺激降钙素分泌、促进胃肠道吸收钙及促进维生素D?向活性方式转化等作用

(2)甲状旁腺:由甲状旁腺素分泌。该激素能够提高破骨细胞与成骨细胞的数量和活性。当甲状旁腺素分泌过剩时,骨更新加速。但只要破骨/成骨细胞维持活性平衡,骨量不会减少。

(3)维生素D:维生素D?的活性形式为1,25-二羟维生素D3,具有两方面功能,一是促进肠道吸收钙磷,二是在骨中增加骨骼更新部位破骨细胞的活性,并能刺激成骨细胞合成蛋白质,同时参与骨基质的矿化。缺乏维生素D?将导致类骨质矿化障碍,发生骨软化症。但维生素D?过量反而发生骨丢失。

(4)降钙素:由甲状旁腺C?细胞分泌降钙素。其主要生理功能为抑制破骨细胞活性。药理性应用可减低骨更新速率。

(5)甲状腺素T3T4?能够通过直接或间接途径影响骨细胞功能。甲亢可导致骨吸收部位增多与骨吸收增强,引起骨矿物质丢失。骨细胞对外源性甲状腺素极为敏感

(6)糖皮质激素:骨细胞上有糖皮质激素受体,过剩的激素活性将导致成骨细胞功能受抑制。

(7)雄性激素:伴有性腺功能减退的男性患者常患骨质疏松症。通过补充雄激素可以预防发生骨质疏松症。雄激素在绝经后妇女中所起的生理作用更大。已有研究表明,用雌激素及激素联合治疗骨质疏松症,比单用雌激素效果更大。

9 病理生理

骨是皮质骨(骨密度)和松质骨(骨松质)构成。皮质骨:有3?个不同层面,即骨内膜层、骨膜层和皮质内层。骨改建的活性程度及部位与年龄阶段有关。儿童时期,骨膜层新骨形成速度大于骨内膜层旧骨破坏速度,在骨的外层形成骨量净增加。青春期,无论在骨内膜层还是在骨膜层均有新骨形成,使骨的总量增加。成年早期,骨内膜层骨丢失增加,骨膜下骨开始过度并置,提示年龄/绝经相关性骨量减少的开始,同时伴有皮质内骨层的变窄和骨髓腔增宽。骨单位即哈佛系统,是长骨的主要结构单位。其在长骨内纵向排列,并可分支相互连接,是在密质骨起支持作用的主要部分。松质骨:骨小梁由相互连接的平行与垂直排列的骨板与骨细胞构成,骨板的排列方向与骨所承受的压力和张力方向一致。骨再建发生于每个小梁的骨板内外侧。过度再建将导致骨板变薄并最终发生骨组织溶解,使小梁骨失去结构的连续性。这一改变最初见于平行骨小梁,继之导致骨的机械强度降低,最后表现为受重力作用的骨折几率显着增加。小梁骨结构的变化和与之相伴的椎体压力变化随年龄增长而增加。骨再建:骨的更新决定骨的强度。旧骨“脆弱”,新骨强壮。因此,骨的再建过程就是除去旧骨,形成新骨。新陈代谢,维持骨的强壮。参与更新骨骼的细胞主要是破骨细胞和成骨细胞。

1.破骨细胞?破骨细胞由多个单核细胞融合而成,在功能活跃时,能够释放多种蛋白酶碳酸酐酶、乳酸柠檬酸等,在酶及酸的作用下使骨的矿物质和骨基质溶解。因此,破骨细胞有溶解和吸收骨矿物质和骨基质的作用。破骨细胞的分化、补充与抑制受多种激素影响。其中,促进破骨细胞活性的激素有甲状旁腺素、白叁烯、转化生长因子-α(TGF-α)、肿瘤坏死因子(TNF)及白细胞介素-1(IL-1)等。抑制破骨细胞活性的激素有雌二醇、降钙素、Y-干扰素(Y-IFN)和TGF-β。破骨细胞具有雌激素受体雌激素,与其他抑制吸收因素的最主要作用是抑制破骨细胞的分化与补充,其次是抑制其活性。

2.成骨细胞?成骨细胞分布于骨组织表面,成年前较多,成年后较少。成骨细胞分泌骨基质的有机成分类骨质,其中富含Ⅰ型胶原,为随后发生的骨化作准备。同时,成骨细胞还释放基质小泡使类骨质钙化。成骨细胞同样受多种激素控制。其中,如促进成骨细胞活性的因素有1,25-羟维生素D3、TGF-β、甲状腺激素、雌二醇、人类生长因子、前列腺素E2?和甲状旁腺激素;抑制成骨细胞活性的仅有肾上腺皮质激素。成骨细胞上也有雌激素受体。在试管内发现,雌激素能够对成骨细胞产生以下影响:①增加成骨细胞数量。②增加成骨细胞的胶原合成量。③提高核上的类固醇激素的受体密度。④提高成骨细胞指导合成TGF-β的信使RNA?量。⑤抑制甲状旁腺激素相关性CAMP?生成。骨的再建周期是一个通过除去旧骨和形成新骨,借以维持骨的健康和强壮的连续性过程。这个循环主要有以下4?个阶段:①激活阶段:前破骨细胞受粒巨细胞集落刺激因子激活,并在其他细胞因子和生长因子的影响下,分化成熟为活性破骨细胞;②吸收阶段:新形成的破骨细胞分泌酸性物质,溶解和消化旧骨的基质与矿物质;③逆转阶段:当吸收形成的腔隙达到了预计的深度时,吸收即告结束;④成骨阶段:成骨细胞被吸引进入吸收形成的腔隙,在生长因子和多种激素的影响下成熟,并形成新骨充填于吸收腔中。骨平衡:在正常情况下,骨的吸收相与再建相维持平衡状态,即由破骨细胞正常溶解和吸收旧骨所留下的腔隙,由成骨细胞分泌的类骨质完全充填并进一步矿化。这一过程是保证骨量维持正常平衡状态的根本条件。为破骨细胞活性过度增强时,骨的溶解和吸收增多,导致吸收后腔隙的深度增大。当成骨细胞受损时,又会不适当地分泌类骨质于正常吸收的腔隙内。绝经期妇女骨丢失加速,就是由破骨细胞活性显着增高所致。与年龄增长有关的缓慢骨丢失是由于成骨细胞活性降低。因此,对于前者可以通过应用抗吸收药物逆转骨质疏松的病理过程。对于后者可以采用骨再建刺激物以逆转骨质缺乏伴发的低速骨丢失。骨量的调节:人类的骨量随年龄增长而自然增加。在绝经前成人期达到最大

骨矿物质量,即峰骨量。峰骨量是人类骨骼发育的里程碑,在临床上它至少有两个方面的重要功能。一是峰骨量越高,其后发生骨质疏松症的危险性就越低。因此,有必要鼓励妇女在绝经前达到峰骨量。二是比较患者的峰骨量与在测的骨密度,有助于临床估计患者骨密度的相对丢失程度。骨丢失是人类不可避免的正常老化过程的一部分。椎骨的峰骨量一般在人的第2?个十年达到。由于小梁骨比皮质骨的代谢率高,表面积更大,因而小梁骨的骨丢失比皮质骨的骨丢失更显着。不同年龄阶段皮质骨丢失的速率不同,如从40?岁到绝经,每年丢失0.3%~0.5%,绝经后1~8?年,每年丢失2%~3%。小梁骨丢失自30?岁以后即开始,每年约丢失1.2%。

10 诊断检查

11 诊断

通过病史、临床表现、骨密度测定、骨吸收骨形成的指标测定,骨质疏松不难诊断。在绝经后妇女或老年人,有易患骨质疏松的危险性,如老衰、种族遗传、生活习惯、运动减少、吸烟、饮酒、长期摄入咖啡等。骨质疏松的临床表现与骨质疏松的程度及骨折有关。在早期,骨质疏松较轻者,常无明显不适感,称为“静悄悄的疾病”。然而到了中晚期,则出现局部或全身骨痛身高变矮、驼背,有外力或轻微外力即骨折,甚至呼吸障碍。

1.骨痛?骨痛是骨质疏松症的最常见、最主要的症状。其主要原因有3?点:

①骨转换过快,骨吸收增加导致骨小梁的吸收,断裂,骨皮质变薄,穿孔,从而引起全身疼痛;②在应力作用下,由于骨强度明显下降导致椎体楔形变或鱼尾变形而引起疼痛;③由于骨骼变形,导致附着在骨骼上的肌肉张力出现变化。肌肉易于疲劳,出现痉挛,从而产生肌膜性疼痛。疼痛最常见的部位是腰背部、肋部及髂部,胸背部严重畸形时,全身各处均有疼痛。

2.身长缩短,驼背?由松质骨和皮质骨组成的骨骼中,松质骨更易发生骨质疏松性变。椎体主要由松质骨组成,而且支持整个身体,容易产生身高变矮等症状。椎体平均高度约2cm,骨质疏松时骨小梁破坏,数量减少,强度变弱。易于导致椎体变形。在严重骨质疏松时,整个脊柱可缩短约10~15cm。研究发现,妇女在60?岁以后,男性在65?岁以后逐渐出现身高缩短。女性在65?岁时约缩短4cm,75?岁时缩短约9cm。椎体压缩,但后结构如棘突、椎板、椎弓根并未压缩,从而造成整个脊椎前屈和后突驼背畸形,驼背越重,腰背痛的症状也明显。由于受力的原因,有些患者还伴有侧凸畸形。

3.骨折?有研究证实,骨密度每减低0.1g/cm2(或低于峰骨量2SD)骨折危险性就增大1.5~2.5?倍。发生时间多在绝经后5~8?年,骨折的主要症状为疼痛。轻者常无明显感觉、重者压缩性骨折立即疼痛,约持续3~4?周后逐渐缓解,以后遗留驼背、身高下降等。原发性骨质疏松症首先发生在松质骨区域,导致骨小梁吸收,断裂,数量下降,同时在皮质骨区域出现穿孔,皮质变薄,从而造成骨质疏松性骨折易于出现在富含松质骨的胸腰椎、髋部、桡骨远端以及长管状骨的干骺端。常见胸腰椎压缩性骨折、股骨颈及转子间骨折、Colles?骨折、肱骨颈、肱骨髁上骨折踝部骨折胫骨平台骨折股骨髁上骨折等。骨质疏松性骨折发生的特点:在扭转身体、持物、开窗、室内日常活动跌倒等轻微外力作用下即可发生。

4.呼吸系统障碍?骨质疏松所造成的呼吸系统障碍,主要是由于脊柱畸形胸廓畸形所造成的。虽然患者出现胸闷气短呼吸困难及发绀等症状较少见,肺功能测定可发现肺活量和最大换气量减少。

实验室检查:

1.骨形成指标

(1)血清骨源性碱性磷酸酶(bALP):该酶由成骨细胞合成与分泌,它在血液中的浓度可反映成骨细胞水平。对bALP?活性的监测及动态观察将为疾病的早期诊断、治疗效果的监测、病情预后等提供有效依据。

(2)骨钙蛋白(BGP):骨钙蛋白又称骨钙素。它来自成骨细胞的非胶蛋白,半寿期为5min。监测血BGP?不仅能反应成骨细胞活性而且可以帮助观察药物治疗后成骨细胞的改变。当骨形成与骨吸收耦联时,骨钙素是反映骨形成的特异指标。在许多内分泌疾病和骨病患者中,血清骨钙素发生变化。是临床上诊断、检测病情的一项重要生化指标,可直接反应骨形成速率。抗骨吸收药物可使BGP?水平下降,而刺激骨形成治疗则使BGP?水平上升。

(3)原胶原延长肽(PICP):该肽力为在Ⅰ型胶原蛋白修饰过程中被切下而排出体外的一段多肽,其水平高低能够反映成骨细胞的胶原合成功能。

2.骨吸收指标

(1)空腹尿钙/肌酐比值:正常值为0.13±0.01,如尿钙排出量增加,说明骨吸收率增加。骨吸收时,骨钙释放入血,导致尿钙升高。由于影响尿钙的因素较多,因此特异性不强。

(2)空腹尿羟脯氨酸/肌酐比值:正常高限为0.016,比值增高,说明骨吸收率增加。虽较常用,但特异性及敏感性均不强。

(3)抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP):主要存在于破骨细胞,其水平可反映骨质吸收情况。绝经妇女,甲旁亢和甲亢患者血清TRAP?显着增加,绝经后妇女接受雌激素替代疗法后,血清TRAP?下降70%。是反映破骨细胞活性的较好指标。

(4)Ⅰ型胶原吡啶交联物及末端肽:作为骨吸收指标近年来受到重视。有较强的特异性与代表性。骨转换标志物排泌有昼夜节律,这提示我们在收集标本时要定点标准化

3.骨密度测定方法?单光子吸收法(SPA),双光子吸收法(DPA),定量CT?法(QCT),定量超声测定法(QUS),双能X?射线骨密度测定法(DEXA)等,以测定骨质疏松的程度,确定诊断及检查药物治疗的效果。其中以双能X?线骨密度测定仪较好,是目前公认的骨质疏松检查的金标准,与QCT?相比,具有价格低廉、结果确切灵敏度正确度均高的优点,在20?世纪70?年代发展了双光子技术,即用两种不同能量的射线校准不同软组织厚度及脂肪含量。双光子很快就被双能X?线所取代。并得到广泛使用。两者的工作原理一样,但DXA?比DPA?扫描快,更精确,更准确,避免了同位素的衰减。它的原理是两种能量X?线同时穿过身体,被探测器接收。因不同组织(主要是骨、脂肪和肌肉)对高低两种能量X?线的反应不同,因此可以用数学公式校正。不同的厂家采用不同的技术得到两种能量X?线,一种是用K?边缘过滤、另一种是使用转换开关。

4.临床应用

(1)诊断骨质疏松:现在有多种测量方法可用于诊断骨密度降低。在选择测量方法和部位时,有两个问题需要考虑:身体各个部位骨骼的骨密度不一致,在某些部位骨密度可假性升高。各部位骨骼的骨密度不是均匀一致,每个人脊柱、髋和腕部的相对骨密度不同。这种不一致性在绝经后早期比老年妇女更明显,可能与在绝经后早期松质骨的转换率和骨丢失率比老年妇女高有关。也正因为如此,在早期绝经后妇女以DXA?或QCT?测量腰腿骨密度诊断骨质疏松的比例要比测量腕部或髋部高。为了避免漏诊,理想的应该是测量一个部位以上。65?岁以后,骨密度的不一致性减弱,可根据髋部或四肢部位的骨密度来诊断骨质松。因为在老年人腰椎退变很常见。而退变引起的骨赘,骨硬化可使骨密度假升高。

(2)预测骨折:在决定适当的测量方法和解释骨密度结果时,病人的年龄要

考虑在内。绝大部分骨密度预测骨折危险性的研究集中在65?岁以上的妇女。很

少研究围绝经期人群。因此,1?名70?岁妇女在某一骨密度值的相对骨折危险性

不能引用到50?岁的妇女。年龄本身是一个独立的预测骨折的危险因子。

(3)监测骨密度随时间的变化:骨密度测量可用于监测骨老化。每一个特定骨骼部位可能的骨密度变化幅度应该考虑在内。比如股骨颈的骨密度自然变化为每年1%股骨颈骨密度测量的精密度误差为2.0%。这需要观测6年才能发现在95%可信区间内的6.0%变化。在脊柱的情况不同了,一般腰椎在绝经期或药物治疗后骨密度的变化率可达3%,测量误差常为1%,这样每年测量1次是适当的。应该事先了解每个特定骨骼部位的生理骨密度变化幅度和该处骨密度测量的误差才能合理解释连续骨密度测量的变化是真正的变化,而不是测量误差。

5.骨密度测量技术的适应

(1)评估更年期妇女:更年期妇女是否需要用雌激素治疗取决于许多因素,包括现在的骨密度值、更年期症状严重程度、病人和医生的选择、实验室检查显示快速骨丢失和心血管疾病的长期危险性。妇女在绝经期的骨密度日绝对值和随后的骨丢失的程度是评估骨折危险性的重要因素。可以根据骨密度决定是否需要雌激素治疗。并且,骨密度测量可以进一步提供雌激素治疗效果的信息

(2)发现骨质疏松和严重程度:当怀疑骨质疏松或X?线平片怀疑是非创伤性骨折(即骨质疏松性骨折)应该做骨密度检查。最近研究表明MBD?绝对值是骨折危险性的预测因素。即BMD?与骨强度密切相关,BMD?降低,骨强度减弱,骨折危险性增加。因此BMD?本身是提供骨质疏松危险性的主要指标,也是决定是否进行治疗的重要依据。

(3)评价代谢性骨病病人:许多代谢性骨病,如甲状旁腺功能亢进,Cushing综合征和慢性可的松治疗等严重影响钙的代谢,均可累及骨骼。另外一些常见累及骨骼的疾病有雄性激素不足,营养有关疾病,甲状腺素治疗,酒精中毒,废用,抗凝血,肾性骨病等。对于这些继发性骨质疏松,骨密度测量非常重要。因为BMD?量可反应疾病的程度和治疗情况。

(4)观察疗效和评估疾病过程:如果临床上没有有效的治疗方法,并可减少骨折危险性,那么测量BMD?就没有什么重要意义了。各种治疗对骨密度的影响方面的研究很多,但关于骨折危险性方面的研究比较少。前瞻性、随机抽样的临床试验证明有许多药物可以增加骨密度,减少骨折。如双磷酸盐,PTH,SERMS?等。目前大部分临床试验DXA?骨密度为最终观测值,而很少用骨折作为最终观察值。这里应该指出的是,如果骨组织是正常的,骨密度与骨强度密切相关,即骨密度可以作为骨强度的一个指标。但也有两者脱节的情况,如氟骨症石骨症,骨密度增高,但骨强度反而减低,因为骨组织本身的质量变化而来。所以,药物治疗后骨密度升高不一定表示骨强度增加,也不代表骨折发生率减低。另外,这些临床试验用药和流行病调查都是人群研究,低骨密度增加骨折危险性,药物治疗可增加骨密度。而对个体来讲,骨密度对骨折的危险性预测能力很弱。骨质疏松研究中易被忽视的一面,应引起注意。骨质疏松的临床后果是骨质疏松性骨折,常发生在脊柱,股骨颈和腕部。骨折的发生是一个非常复杂的过程。骨强度只是其中一个因素,与跌倒的冲击力相比也许是一个次要的因素。尤其股骨颈和腕部骨折,跌倒的冲击力可能是造成骨折的主要因素。跌倒是一个不能被预测和很难被量化的因素。有研究表明股骨颈骨折与老年人的视力,身体一般健康状况密切相关。因此,改善老年人的视力及一般健康状况,可以减少骨折发生率。丹麦的Safehip?生产的髋关节保护器,在内裤上相当于股骨大转子的地方加一个高强度的保护垫。研究表明髋关节保护器可减少股骨颈骨折的发生率(Lauritzen,1996),这些方面也是值得研究的。

6.测量部位

(1)椎体:为最常选择的检查部位,主要用双能X?射线骨密度测定仪,一般选择胸12~腰4?椎骨密度检测是早期发现妇女骨质疏松的主要方法。70?岁以前的老年妇女腰椎侧位是诊断骨质疏松症的敏感部位。在测定腰椎骨密度时要注意以下几点:①将患者的腰2?和腰4?的骨密度积分与30?岁成人或同龄正常人的同部位骨密度积分作比较;②注意腰1~腰4?最低骨密度;③有中度到重度骨质缺乏的患者必须扩大测定范围,应从胸4?到腰5。

(2)桡骨与尺骨远端:既往主要用SPA?或DPA,目前采用外周双能X?射线骨密度测仪。桡骨远端骨密度测定对老年性骨质疏松症或普遍性骨质疏松有诊断意义,但对早期诊断绝经后骨质疏松症有较大局限性。而且,外周骨密度测定不能确定骨质疏松最明显的部位。但将桡、尺骨之间做比较,发现桡骨远端骨质疏松症时的骨密度改变比尺骨更明显,也更敏感。

(3)股骨:是常用的骨密度测定部位,包括股骨颈、Wards?叁角区和转子,常用双能X?射线骨密度测定仪方法测量。股骨颈主要为皮质骨。Wards?叁角区既有皮质骨也有松质骨,但以松质骨为主。这一部位的骨密度改变与腰椎和桡骨远端具有很好的相关性。经大样本横断面研究发现,Wards?叁角区在绝经前15?年(约35?岁)和10?年(约40?岁)就开始骨丢失,到绝经时(约50?岁)丢失已达11%。

7.结果分析?骨密度测定结果判断:从骨密度判断骨质疏松有以下两种标准,两种标准通常结合使用。

(1)T-score:按照世界卫生组织推荐的以低于峰骨量的标准差别判断骨质疏松情况。低于峰骨量(30?岁时的骨密度)1~2.5?个标准差,为骨质缺乏。低于2.5个标准差以上为骨质疏松。低于2.5?个标准差以上,同时伴有骨折为确诊的骨质疏松。一般而言,骨密度减低至峰骨量的80%~90%,是为轻度骨质疏松(或骨质缺乏),骨密度降低至峰骨量的60%~80%,为中度骨质疏松,骨密度降低至峰量的60%以下,则为显着的骨质疏松。

(2)Z-score:是按低于同龄正常人骨密度的标准差判断骨质疏松情况。低于同龄正常人密度的1?个标准差以上,为骨质疏松。

12 其他辅助检查

1.骨X?线检查?X?线照片是骨质疏松的较基本检查手段,但不敏感。通常要在骨密度下降30%以上才有较明显改变。可表现骨密度减低,骨皮质变薄,哈佛管扩大,骨小梁间隙增宽,横形骨小梁消失,骨结构模糊均匀。尽管常规X?线在骨质疏松的诊断,特别是早期诊断上帮助不大,但在诊断骨质疏松的病因,发现临床症状不典型的椎体骨折及与其他骨病的鉴别等方面仍必不可少。如显示甲状旁腺亢进时特有的骨膜下骨吸收,骨软化时的线状透亮区等均有助于确立诊断。此外,参考脊椎X?线片上粉碎骨折、骨赘、软组织钙化的存在,椎体双凹变形,胸11、12?椎体,腰1、2?椎体常出现压缩性骨折等。对正确解释骨密度测量所测定的高骨密度状态有重要价值。因此医师应熟悉骨质疏松的常规X?线的表现。

2.高分辨率CT?骨量或单纯骨密度测定能提供有关骨质疏松骨折危险性的重要信息。但许多科研结果显示骨矿测量只能部分解释骨强度。虽然骨质疏松患者骨量和骨密度减低,但和正常健康者仍有很大重迭。此外,骨量丢失为骨折的危险因素,然而,骨质疏松患者骨量的增加并不一定具有保护性。许多研究显示定量测定骨骼结构特点,有助于提高评估骨强度的能力。显微计算机断层扫描(CT)以及磁共振成像,这些影像技术能检测骨结构。高分辨率CT?使用相对高分辨率和薄层扫描,能清楚显示椎骨和髋关节的结构特征。显示桡骨远端骨小梁结构。可分别测定皮质骨和松质骨骨矿密度,可定量分析骨小梁结构。

3.定量磁共振?磁共振技术复杂发展迅速。尽管骨组织本身不含质子,但骨组织周围软组织及骨髓含有大量脂肪和水质子,能产生很强的信号,因而骨小梁和皮质骨结构被衬托勾画得非常清楚。可表现为骨髓水肿,T1?加权像呈低信号强度,T2?加权像呈高信号强度,这种骨髓水肿可在数月后消失。

4.核素扫描?表现为放射性核素高摄取,但特异性差,不能定性诊断。

13 鉴别诊断

1.骨软化症?血钙水平降低或正常偏低,血清磷不同程度降低。肾性骨病、血尿素氮及肌酐可反映病情,血磷可升高,而血钙很低。血磷酸酶低,ALD?升高。及其他血尿生化检查。

2.甲状旁腺功能亢进?血钙升高,血磷降低,ALP?升高,骨扫描、手、头颅X?线可显示特殊类型。磁共振成像显示增大的甲状旁腺。及其他生化检查。

3.骨髓瘤?血象检查有细胞性贫血。血沉可升高至100mm/h?以上,血清免疫电泳90%有异常IGG?及IGA,血清钙升高,骨髓穿刺可能浆细胞超过20%。骨质疏松患者一般血尿检查多正常。其他继发性骨质疏松有其他疾病相应的生化异常变化。如糖尿病骨质疏松可血糖升高,甲状腺功能亢进可T3、T4?增高。

14 治疗方案

1.钙剂?钙(Ca)是人体中的重要元素,也是含量最多的元素之一,占体重的1.5%~2%。99%的钙贮存在骨骼和牙齿中,钙与磷的结合物是构成人体骨架的主要成分,它主要以羟磷灰石结晶形式存在,它参与人体的生命活动过程。钙不断地进行新陈代谢,钙的排出主要通过尿、大便、乳汁、汗液皮肤、月经和头发等排出。钙是身体内第5?位重要的元素,它不仅是骨骼的重要成分,以保持力学特性;作为细胞内第二信使,通过一组钙结合蛋白,特别是钙调节蛋白(calmodulin)的介导,而完成传递而引发一系列细胞活动。人体骨骼总含钙量约为1.2~1.5kg。在人体自身稳定机制中,体内钙的调节不仅需要一些其他无机离子如磷、钠、钾的参与,而且受PTH、1,25-(OH)2D3?和降钙素(Calcitonin,CT)的调控。血钙降低时,PTH?升高,PTH?可增加肾脏1α-羟化酶的活性,使25-(OH)D3?转化为1,25-(OH)2D3,从而促进肠钙的吸收;PTH?还能保持骨吸收和肾小管对钙的重吸收。人体仅仅通过饮食并不能获得充足的维生素D,必须有适当的日光照射和维生素D?的补充。钙吸收下降与维生素D?不足有关。随年龄增加,肾小球滤过率下降,则需要更多25-(OH)2D3?才能产生相同量1,25-(OH)2D3;同时,老年人的户外活动减少,从而减少了日光照射,25-(OH)2D3?的产生也降低。这两种因素相互影响,加之年龄增加肾脏1α-羟活化酶的活性对PTH?产生相对抵抗,亦影响了1,25-(OH)2D3?的产生。绝经后妇女的肠黏膜对1,25-(OH)2D3?也产生一定抵抗,因此,多种因素共同作用可导致钙的吸收减少。无论男性还是女性,随年龄增长,人体的钙吸收明显下降,约半数老人其吸收分数小于25%,甚至低于15%。钙的吸收=肠钙摄入-(粪钙排泄+尿钙)。如果要保持正钙平衡,每天至少要口服钙500mg;若吸收分数仅为15%时,则钙摄入每天至少900mg。成人约30岁左右骨量达最高峰值。骨量峰值越大,以后发生骨质疏松的机会越小,但人的一生中不断进行骨重建,更新骨组织,随之必然会导致骨的丢失,人体为最佳发挥骨的力学功能,不仅减轻体重,而且在不影响负重的情况下,非常节省骨结构的材料,骨质很少储备,为保持自身稳定,机体不得不释出骨钙,当其达到一定程度,则将导致骨质疏松,严重者将伴发骨折与骨痛。钙的吸收与骨量有一定关系,而骨量的多少与下列因素有关:①遗传因素:在生长发育期遗传因素更为重要,直达到骨量最高峰值。随着生长结束,骨骼大小趋于稳定,但总骨量还会增加10%~15%。由于遗传因素不同,黄种人的骨骼较欧美人为小。②骨骼的机械负荷量:重体力劳动和大运动量能使骨量增加,不好活动的生活方式使骨量减少。③个人营养及生活习惯:充足钙的摄入在儿童及青少年甚为重要,高钙摄入者,其骨量可增高3%~20%不等。不同人种、不同年龄的钙摄入量不仅与维生素D?摄入多少有关,也与饮食内容(动物蛋白、纤维素、钠盐)、生活嗜好(抽烟、饮酒、饮用咖啡)、服用药物(含铝抗酸药皮质类固醇)等有关。老年人常发生负钙平衡,常由于钙摄入减少,或由于钙排出过多,最终必然导致骨质疏松,骨骼的力学性能降低。当钙缺少时可引起各种疾病,在老年引起骨质疏松。曾有学者对人群进行横断面研究,结果表明增加钙摄入与提高峰值骨量有关。在生命中的第3?个10?年间,膳食钙水平对决定骨密度和以后发生骨质疏松性骨折的危险性相当重要。增加奶类的摄入量与获得峰值骨量和防止骨质疏松有相关关系。青少年期骨骼生长迅速,是骨量增加的关键时期,此时摄入足够的钙,可提高其峰值骨密度。在年轻时若获得较高的峰值骨量,可提高机体日后对骨量丢失的耐受性,延缓老年期骨量丢失造成的骨折危险性。1990?年Dawson-Hughes?等比较两组不同膳食钙摄入的绝经妇女补钙效果,结果表明,以往膳食钙摄入低于400mg/d?的112?例妇女,补钙后能显着延缓脊柱、股骨颈和桡骨的骨密度下降,而以往膳食钙摄入量在400~650mg/d?的124?例妇女,补钙后对骨密度下降的延缓无明显效果。Reid?等对绝经3?年以上、平时输入膳食钙平均750mg/d?的妇女,补充钙剂1000mg/d,结果显示补钙后能明显延缓中轴骨和四肢骨的骨量丢失。Chapuy?的研究结果也表明补钙和维生素D?能防止骨密度下降和降低脊柱骨折率。有报道显示居住在产奶地区的人群比非产奶地区具有更高的骨量和较少的骨折发生率。目前在发达国家,虽然营养条件较好,但由于盛行减肥,降低热量,奶制品较前明显减少,不少人习惯于饮碳酸饮料。而且不少成年妇女,其每日钙摄入量常低于400~500mg,日久可使骨矿含量明显降低,低钙摄入可引起骨量丢失从而增加骨质疏松的危险。许多学者主张对青少年、妊娠和哺乳妇女和老人应考虑额外补充钙制剂,世界卫生组织推荐11~15?岁之间的青少年每天钙摄入量700mg,16~19?岁500~600mg。1994?年美国国立卫生研究院(NIH)建议青少年每天摄入钙量1200~1500mg。一些学者建议老年人同时给予维生素D?400U/d,以促进钙的沉积,提高成年期的峰值骨密度。65?岁以上的老人每天应摄入1500mg。骨的健康发育和维持非常必要,贫乏的骨会增加骨质疏松性骨折的危险,钙剂的补充可明显延缓骨的丢失,减少骨折的发生率,并可抑制因缺钙继发的甲状旁腺激素分泌亢进而引起的骨质疏松。对骨质疏松来说,无论是从预防角度或作为治疗措施,都应根据不同情况给予充足的钙,但选择钙制剂应考虑其含钙量,是否含维生素D,生物利用度和安全性等问题。此外,研究表明对骨质疏松采用降钙素或氟化钠治疗者,补钙可有相加作用;应用雌激素治疗者,补钙也可减少雌激素用量,一旦雌激素选择用量最大,并合适时,补钙可起相加作用,但超量钙的摄入并不能增加骨量。我国曾进行了4?次大规模的营养调查,结果显示我国人民缺钙严重,因而在我国采取食补和药补的方法,提高钙摄入量,是增加健康、预防疾病、提高国民素质的关键。临床上常用葡萄糖酸钙氯化钙注射液等钙制剂静脉注射,从理论上讲,注射钙一般用于治疗手足抽搐及甲状旁腺激素缺乏性手足抽搐。此外还可用于对抗高血钾造成的心肌抑制作用、治疗过敏性疾病和铅中毒、镁中毒、有机氟中毒和辅治心力衰竭。但静脉应用钙剂对补钙并没有多大帮助。若日常饮食中难以获得足够的钙,或由于人们需要更多的钙(如孕妇、儿童等),通常多采用口服补钙的形式来补偿体内钙的不足。口服钙剂因其化学性质、剂型等方面的不同,在生物利用度和疗效上存在很大的差异。口服钙剂只有通过肠道吸收,才能被利用,进入细胞内、外液而沉积于组织。钙的吸收通过主动和被动转运两个途径,前者依赖于维生素D?存在,后者主要通过钙的浓度梯度扩散。钙的生物利用度受很多因素影响,一方面同人体自身状况有关,如婴儿的吸收率高与成人,而老年人的吸收率则差。另一方面与摄入的钙剂量、体内钙状况和摄入的食物成分有关。体内缺钙,则钙吸收率高。若食物中含草酸多(如菠菜、笋、苋菜茭白等),钙与草酸可形成难溶性的草酸钙,使钙吸收率下降。因而补钙时应调解饮食结构以促进钙的吸收。一般认为维生素D?和机体对钙的需要是决定钙吸收的主要因素,而摄入钙吸收不良是造成钙缺乏的重要原因之一,不同生物利用率的钙来源对骨的形成也可造成不同的影响。Gallagher?等发现绝经后患有骨质疏松症的妇女对食物中的钙的吸收率低于同龄正常妇女,表明钙吸收不良与老年骨质疏松的发生相关。一些学者根据体外试验钙补充剂的溶解度来预测钙剂的生物利用度并不科学。Sheikh?等对目前常用口服钙剂的钙净吸收率进行了研究,碳酸钙39±3%,乳酸钙32±4%,醋酸钙32±4%,牛奶31±3%,柠檬酸30±3%和葡萄糖酸钙27±3%,但无统计学意义。由此可见,目前的钙剂总体生物利用度不高,为更好地促进钙的吸收和利用,提高钙的生物利用度,一些学者提出了使用活性钙剂,其钙的游离度高,内含生物碳酸钙,钙含量高,并含有多种维生素氨基酸和人体必需的微量元素。一些研究者认为老年人补钙的同时应补充维生素D,因为老年人户外活动少,体内维生素D?的合成下降,肠道钙磷吸收下降,补充维生素D可增加钙剂的生物利用度。文献报道钙剂的应用可增强雌激素对骨的保护作用,因此钙剂除可用于正常补钙外,尚用于骨质疏松症的防治。尽管充足的钙摄入是一种抗骨量吸收的因子,但补钙能在多大程度上延缓绝经后妇女骨量丢失尚是一个未知数,目前的观点认为这主要取决于补钙妇女的年龄和平时膳食中钙的摄入量。对于骨质疏松患者补充钙剂可促进其治疗作用。亦有一些学者认为单纯应用钙剂不能抑制去势后大鼠骨高转换和重建负平衡,虽予补钙,但骨丢失仍旧继续进行。因此补钙并不能防止绝经后骨丢失。但众多的研究结果显示,生命初期的钙摄入对成年人骨质是一个重要的决定因素,尤其绝经前妇女能摄入足够的钙,对预防骨质疏松将十分有效。目前市场上补钙剂品种很多,有无机盐类:碳酸钙、氯化钙碳酸氢钙;有机钙:枸橼酸(柠檬酸)钙、醋酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙、L-苏氨酸钙、氨基酸钙;其他:氧化钙和氢氧化钙以及各种不同的复方钙剂不同的钙制剂临床上有不同的特点,目前市场上常用的钙剂有:①碳酸钙:因其元素钙含量高,而被临床上广泛使用。但其水溶性差,生物利用度较差。通过研究人们发现山梨醇有助于提高钙盐的生物利用度,现在临床上应用的碳酸钙片有用山梨醇作辅料的制剂,以促进钙的吸收。②凯思立D:含碳酸钙和维生素D2,剂型为咀嚼片,有利于片剂崩解和吸收,从而提高其生物利用度。而且在主药中加入了维生素D2,可促进钙的吸收。但肾功能失调、尿钙或血钙浓度过高的病人,洋地黄化的病人忌用或遵医嘱服用。③维丁钙片:含碳酸钙和维生素D2?等,用于妊娠和授奶期妇女以及发育期儿童钙质的补充,含服或咀嚼后服用。④维生素D3/碳酸钙(钙尔奇D)是一种新型高钙和维生素D?补充剂,维生素D3/碳酸钙(钙尔奇D)为碳酸钙补充剂,含元素钙量最高达40%,且含有维生素D,可促进钙的吸收。⑤钙素母:甜味可口,适于小儿服用,但其生物利用度较低,需同时服用维生素D?以促进其吸收。⑥钙维D:含磷酸钙和维生素D2,适于钙质缺乏症。⑦司特立补钙剂:即枸橼酸钙片,其生物利用度高于碳酸钙,含钙量高。主要促进骨骼和牙齿的钙化,维持神经肌肉的兴奋性,降低毛细管的渗透性。至今尚未发现毒副作用,适于老年人使用。⑧活性钙:近年来活性钙越来越多,以天然牡蛎科动物的贝壳为主要原料,直接或加上辅料制成的各种钙剂,易吸收,生物利用度高。目前活性钙品种很多,剂型也在不断改进,有活性钙片、活性钙冲剂、活性钙糖浆、活性钙咀嚼片。但在临床上要注意钙剂中的额外成分可能会给人体健康带来潜在影响,服用某种补钙剂是否安全,不仅应考虑补钙剂的摄入是否过量,而且应考虑服用补钙剂是否有其他有害物质积聚的可能。碳酸钙为临床上最常用的钙制剂,现在市场上牡蛎壳的碳酸钙被称为天然的“补钙剂”,而这种化石样的牡蛎在形成过程中可被重金属污染。Bourgoin?及其合作者已在普通的牡蛎壳中证实了有相当数量的铝、硅、钾、镁的污染存在,因而在临床上应用补钙剂时,有必要进行选择。在临床上对钙剂的选择应按以下几条标准来考虑,以充分有效的利用钙剂的防治作用。①钙元素含量高:指元素钙含量高,不是指钙片本身的重量。钙吸收主要在小肠上部,受许多因素影响,其中肠腔内钙离子浓度高低是一个重要因素。钙离子浓度高,则吸收好,反之则吸收差。钙片中钙元素含量高,不仅能满足每日摄钙量的生理要求,而且有利于肠钙的吸收。②钙剂摄入胃肠道后变成可溶性钙离子。才能被人体吸收,一个高质量的钙剂,不仅钙元素的含量高,而且摄入后释放的可溶性钙离子的程度高。③吸收充分,生物利用度高。肠钙吸收除与钙离子的浓度有关外,还受维生素D?与肠吸收功能状况的影响。维生素D?可以促进肠钙吸收,使钙的吸收更充分;不含维生素D?的钙剂,钙吸收则会受到限制。目前一些钙制剂中加入的一些维生素D,其目的就是促进钙的吸收。老年人肠钙功能吸收减退,在钙剂中加入维生素D?对促进钙吸收和利用更为重要。在应用羟乙基磷酸钠(HEBP)治疗骨质疏松时,HEBP?须空腹时服用,且避免同钙剂一同服用,以防HEBP?同钙相结合影响钙在肠道的吸收和HEBP?的吸收。④钙吸收后能很好地向骨中沉积。促进新骨形成。钙经肠吸收入血后向骨中沉积受多种因素影响,包括内分泌因素、血中钙、磷浓度、维生素D?水平、骨钙素含量等,维生素D?除促进肠钙吸收外,对骨钙的沉积也有影响。对骨钙影响最大的是骨钙素,骨钙素是血钙向骨中沉积过程中所必需的。文献报道维生素K?对骨钙素活性有影响,钙剂中加入维生素K?将有助于骨钙的沉积。⑤除含钙以外还含有其他人体必需的微量元素以及对人体有益的营养成分。如氨基酸螯合钙,特别还含有磷。钙磷的比例应维持在2∶1,以利于钙与磷的吸收与骨钙的沉积。⑥药物的酸碱度适中。偏酸和偏碱对胃肠道都有刺激。⑦含糖量低、无色素、无矫味剂、无防腐剂、无激素,适于长期服用。⑧毒副作用小、用药安全度大。总之,在钙剂的应用中,应该是钙元素含量高,生物利用度好,骨钙沉积效果好,而且毒副作用小。口服钙剂最好在饭后1~1.5h?内服用,3~4?次/d。服用补钙剂的同时宜吃一些含有蛋白质丰富的食物,蛋白质可以明显增加钙的吸收,其机制可能在蛋白质消化过程中游离一部分氨基酸和钙作用,使之成为可溶性钙盐。不宜吃某些植物性食物,尤其是菠菜,因植物性食物都含有植酸和草酸,可与钙形成不溶性钙盐影响钙的吸收。宜多食食醋,可使肠道酸化,有利于钙电离成易被人体吸收的钙离子,提高补钙剂的生物利用度。钙在体内必须达到一定的平衡,过度补钙与缺钙一样,必然会导致体内钙代谢的不平衡。盲目补钙弊大于利,虽然口服钙剂的使用一般不会导致高钙血症,但过度的补钙可导致疲倦、乏力、食欲减退、恶心呕吐和体重下降等中毒症状,严重的高钙血症可出现严重头痛及背部和四肢疼痛口渴、多尿等。因而补钙应适宜,而不可过度,在肾结石或原因不明的高尿钙情况下应禁用钙剂。

2.维生素D?维生素D?为类骨醇衍生物,种类很多,以维生素D2?及维生素D3?为重要,二者结构相似,D2?比D3?在侧链上多一个甲基和一个双键。人体内可由胆固醇转变成7?脱氢胆固醇,并存储于皮内,在日光的紫外线照射下,经光化学反应使B?环裂开转化为维生素D3,故7-脱氢胆固醇称为维生素D3元。食物中的麦角固醇不被人体吸收,在日光和紫外线照射下,B?环断键,转化为易吸收的维生素D2,因此,麦角固醇又被称为D2?元。维生素D2?及维生素D3?为无色晶体,性质稳定,耐热、对氧、酸及碱较稳定。D2?与D3?对人体有相同的生理功能,但在体内代谢中起作用的是1,25-(OH)2D3。活性维生素D3?对钙代谢起调控作用,活性维生素D3?有两种来源,一是皮肤中7-脱氢胆固醇经紫外线照射的光化学途径合成活性维生素D3,二是从含有维生素D?的食物中经肠道吸收,85%由乳糜微粒形成,由淋巴吸收转运。25(OH)D3必须肾小管上皮细胞线粒体的1α羟化酶羟化生成1α,25-(OH)2D3,成为一种具有高度生理活性的物质,可直接作用于肠黏膜细胞,甲状旁腺细胞,肾小管上皮细胞及成骨细胞中的1,25-(OH)2D3?受体,成为对钙代谢具有调解作用的钙调解激素。由于其在体内代谢生成,很低的含量即可影响骨骼系统的代谢过程,是人体重要的钙调解因子之一,故1,25(OH)2D3?又被称为维生素D?激素。

(1)25-(OH)D?是维生素D?的活性形式主要作用与小肠黏膜、骨骼和肾小管上皮,这些组织存在1,25-(OH)2D3?的靶细胞。1,25-(OH)2D3?的生理效应是提高血钙、血磷浓度,有利于新骨的形成与矿化。维生素D、甲状旁腺激素、降钙素是3?种主要的钙代谢调解激素。在体内,维生素D?不仅参与钙、磷代谢调剂,在体内许多组织中发现了1,25-(OH)2D3?的受体,如胰岛细胞、皮肤角质细胞、骨髓干细胞等。1,25-(OH)2D3能促进细胞分化,增进骨基质的蛋白合成,增加促骨形成细胞因子TGF。及TGF受体数量,促进骨形成。活性维生素D3?还有助于增强肌力,改善肌肉协调功能,并具有免疫调解作用。

(2)活性维生素D?对骨与软骨的作用在缺乏1,25-(OH)2D3?时骨吸收增加,骨基质产生减少,骨形成减少,骨的矿化减低,骨的机械性能减弱。活性维生素D在体内的重要靶细胞是成骨细胞,在成骨细胞中1,25-(OH)2D3?受体集中,在体外细胞培养中发现1,25-(OH)2D3?能增加转化生长因子-β(TGF-β)的合成及胰岛素样生长因子(IGF-I)受体数量,Ⅰ型胶原和骨基质中骨桥蛋白通过相关的基因启动,转录而合成增加。这些成骨细胞合成的基质和蛋白对骨的代谢和矿化过程十分重要,保证了成骨过程的进展和成骨的质量。1,25-(OH)2D3?被认为是骨加速生长的一个重要刺激因子,也是形成青春期骨峰值的关键性因子之一。1,25-(OH)2D3?及24,25-(OH)2D?也能调解软骨生长,在生长发育期的骺板软骨细胞中检测到1,25-(OH)2D3?受体。软骨细胞内对TGF-β合成呈剂量依赖性关系。

(3)活性维生素D?对肌肉的作用:骨骼肌是活性维生素D?代谢产物的靶器官,维生素D?缺乏时出现肌无力。肌肉收缩和肌肉松弛功能异常,这也是导致老年骨质疏松患者易发生髋部骨折的因素之一。1,25(OH)2D3?一方面通过基因途径,另一方面通过肌细胞膜的Ca2+通道调节,蛋白酶A?及C?信息转录的非基因途径来影响肌肉的钙代谢。肌浆钙是调节肌肉收缩-松弛周期的关键成分,缺乏维生素D?的鼠骨骼肌超微结构显示肌浆网状组织形态学改变及线粒体容量代谢性增加。肌肉细胞最终分化成肌小管,亦受维生素D?受体的调解和控制。

(4)活性维生素D?对PTH?的作用:活性维生素D?的代谢产物通过增加肠钙吸收并增强对钙的敏感性间接抑制PTH,也可以经甲状腺腺细胞1,25-(OH)2D3?受体直接抑制甲状旁腺细胞的增生。血清维生素D?浓度减低会导致维生素D?对PTH分泌的正常抑制功能减弱,发生继发性甲状旁腺功能亢进,并使骨吸收增强。老年甲状旁腺维生素D?受体数量减少,甲状旁腺细胞增生,伴随血中PTH?升高,说明PTH?分泌不仅受血钙浓度调解,而且还直接受血清1,25-(OH)2D3?的浓度调解。维生素D?对骨的代谢作用总结为如下2?个方面:

①使骨的吸收下降:增加钙、磷的吸收;增加骨的矿化;间接抑制PTH?生长与分泌;直接抑制甲状旁腺的增生及PTH?的合成与释放。

②增加骨量与改善骨质量:增加骨基质蛋白的量与质;促进骨生长因子的生长和被激活;维持正常骨重建过程。国内外的研究资料均已证实成年后随增龄出现肠钙吸收减少。小肠钙吸收必须依赖于肾合成的1,25-(OH)2D3,原发性骨质疏松症患者存在维生素D?的生成与代谢障碍,导致活性维生素D?的减少,这与雌激素的减少、皮肤7-脱氢胆固醇合成降低、肠道1,25-(OH)2D3?受体减少、肾功能生理性减低及肠道对维生素D?的吸收减少等多种机制有关。老年性骨质疏松症发病机制中,由于活性维生素D?不足,出现的继发性甲状旁腺功能亢进,PTH?升高促进了骨吸收。Ⅰ型骨质疏松症因雌激素降低,除了使骨钙丢失,对分布于肠道和肾小管上的肾激素受体刺激减弱,导致钙吸收抑制外,雌激素还是1α羟化酶的重要辅助因子,可协助活性维生素D3?的形成,雌激素还可降解骨对PTH?的敏感性,因此当雌激素不足时,钙吸收会减少,1,25-(OH)2D3?的合成也会受影响。骨对PTH的敏感性增强,这时即使没有甲状旁腺机能亢进,PTH?不增高,也会增强骨的吸收。由于雌激素不足而造成的维生素D?活化及维生素D?受体缺陷而引起的钙吸收减少大约是60%~70%绝经后Ⅰ型骨质疏松妇女的主要特征。骨质疏松患者血内25-(OH)D3?和1,25-(OH)2D3?水平都降低,而PTH?水平增高,经补充维生素D3?和钙剂后,血清维生素D3?水平升高,同时PTH?水平降低。普通维生素D?对骨代谢性疾病的治疗作用有限。目前临床常用的活性维生素D?制剂有1,25-(OH)2D3(钙叁醇)与1α-(OH)2D3(阿法D3)或阿法化醇两种。1,25-(OH)2D3?是对骨组织、甲状旁腺、小肠等靶器官有直接作用的活性物质。作为骨质疏松症防治的长期用药剂量1α-(OH)D3?为0.5~1μg/d,1,25-(OH)2D?5μg/d(分两次),是安全剂量。1,25-(OH)2D3?和1α-(OH)D3?口服后在小肠内被吸收,代谢后经胆汁由肠道排出。

原发性骨质疏松症的治疗:活性维生素D3?对女性绝经后骨质疏松症及男性老年性骨质疏松症有良好的疗效及降低骨折的作用。日本进行了大量1α-(OH)D3?防治骨质疏松症的研究,Chen?等(1997)报道,绝经后骨质疏松妇女,每天用1α-(OH)D3?0.75μg?及钙剂150mg,治疗1?年后,L2~4?的骨密度(BMD)上升了2.1%,单纯服用钙剂组下降了2.1%,1α-(OH)D3治疗组的骨吸收指标:尿脱氧吡啶酚下降;骨形成指标:骨钙素上升,提示1α-(OH)D3有增高骨密度的作用,可能与骨吸收受抑制有关。另一项多中心的前瞻性、双盲研究,对600?位绝经后妇女的骨质疏松症患者分别用1α-(OH)D3?1.Oμg/d?和安慰剂治疗1?年后,1α-(OH)D3?组腰椎骨折率明显低于安慰剂组。对700?多位妇女平均口服1α-(OH)D3?0.83μg/d,3?年髋部骨折发生率比安慰剂组降低50%以上。患有骨质疏松症的老年妇女和男性首先为原发性维生素D?缺乏(维生素D?缺乏症),合并亚临床型或极少数为临床型的骨软化症为特征的,小剂量的维生素D2?或D3?治疗对老年骨质疏松症有助于保证骨量,纠正骨软化及降低骨折率。老年期骨细胞的死亡、骨质量的退变、微骨折的修复能力降低与骨质量密切相关,因此增加了骨折发生的危险性。活性维生素D3?及其衍生物对于年龄相关的骨重建及骨形成过程缺陷起积极的影响,不会抑制和影响骨的重建过程,对低转换率的骨质疏松症,活性维生素D?制剂是适应证。1α-(OH)D3?及1,25-(OH)2D3?可以保存和改善骨重建的作用,同时可以改善骨基质蛋白的合成和骨质量,并增强骨的机械性能。一些研究表明1,25-(OH)2D3?和24,25-(OH)2D3?在骨折的愈合过程中也有有益的作用。活性维生素D?制剂还能改善肌肉的收缩、舒张功能,及神经肌肉的调解功能与平衡功能,从而减少跌倒危险,降低骨折发生率。有研究表明1α-(OH)D3?的衍生物可能诱导合成神经生长因子。一项前瞻性研究对66?例绝经后骨质疏松妇女(平均67?岁)每天口服1α(OH)D3?0.5μg,钙剂500mg,3?年后治疗组桡骨BMD?增加了2%,对照组降低了7.8%,有明显的统计学意义。每天口服1α-(OH)D3,二年后椎体骨量增加2.0%~6.0%,桡骨BMD?增加2.5%,每天口服0.74μg?能使腰椎骨密度得到具有统计学意义的维持,而血中PTH?和ALP则下降了。最近Aloia,OttGaUa?和Tilyard?等的研究指出,在长达3?年多的1α-(OH)D3治疗中,椎体骨折率降低4%~5%。从理论上说,所有骨质疏松症患者用活性维生素D?治疗都必须摄取一定量的钙(包括从饮食中摄取),以保证正钙平衡。每日钙的摄入不宜低于500mg,也不宜超过800mg,在此前提下,长期应用小剂量的0.5~1.0μg?1α-(OH)D3?或0.5μg?1,25-(OH)2D3?是安全的。活性维生素D?的代谢物对于防止皮质类固醇诱发的骨质疏松症也是有效药物。糖皮质激素可以导致肠道钙吸收减少,增加肾脏的钙丢失,代偿性的PTH增加,使骨量丢失。骨质量下降。此外,糖皮质激素还能抑制成骨细胞功能,降低生长激素睾酮对骨质的成骨作用。1,25-(OH)D3?及1,25-(OH)2D3?通过改善肠道对钙的吸收及直接抑制甲状旁腺内PTH?的合成与释放,抑制甲状旁腺细胞增生达到对抗上述不良作用的效果。活性维生素D?还能增强原先受到糖皮质激素抑制的同种骨生长因子和骨基质蛋白的刺激作用。对于糖基质激素引起的骨质疏松症采取小剂量维生素D(400U/d~5?万U/周)和钙剂(500~1000mg/d)联合治疗,效果不如应用活性维生素D?代谢物有效。1α-(OH)D3?与1,25-(OH)2D3?都能纠正肾人中继发甲状旁腺功能亢进的低血钙症,使肌痛、关节痛、骨痛症状缓解,并在生化指示及放射检查上都有改善。

联合用药:氟制剂的联合应用:Baylink?认为对氟化物有效应者或接受高剂量氟化物者,若存在维生素D?抵抗则会加重钙的缺失和PTH?升高,尽管骨量增加,但骨小梁断裂,以致骨质量下降。氟化物治疗的这种副作用可能是因PTH?增高引起的骨丢失,以及骨的软化所致。骨化叁醇能促进骨的矿化和成骨细胞活性。Baylink等在氟化物有效应者和钙吸收不良者应用骨化叁醇,可治疗激发性甲状旁腺功能亢进,减慢骨吸收率,而使氟化物的成骨作用被增强。研究者认为二者的联合应用是氟制剂应用的最佳方案。雌激素的联合应用:雌二醇与1,25-(OH)2D3?对骨细胞的刺激作用在预防骨折中可能具有重要作用。活性维生素D?制剂和雌激素联合治疗时必须注意高血钙的危险性。其他药物的联合应用:长期应用降钙素或双磷酸盐可能造成PTH?升高,这种升高现象可以由活性维生素D3?的联合治疗而得到控制。在活性维生素D3?与新型双磷酸盐联合应用时骨细胞有活化作用,可保留骨重建单位。活性维生素D?治疗上的新应用:活性维生素D?有广阔的应用前景,除治疗骨质疏松外,在抗肿瘤、免疫调解、细胞分化调控及促进激素分泌等诸多方面开拓了新的治疗领域。活性维生素D3?治疗的惟一副作用是因为个体应用剂量过大引起的高血钙症及高尿钙症。在年轻患者中早期表现是尿钙水平增高,在已经确诊的老年疏松症患者中,因肾的排泄功能衰退,高血钙可能先于高尿钙症的出现。肾功能改变或肾结石形成只发生在极少数应用极高剂量的维生素D?患者中。

3.性激素?绝经和年龄增长是妇女骨丢失的两个不利因素。妇女和男性在获骨峰后,随年龄增长,骨缓慢丢失。从将要绝经开始,在增龄影响基础上,绝经有关的骨加速丢失持续10?年左右。为此妇女的骨要比男性多丢失15%~20%,妇女一生约丢失松质骨50%,男性30%,因此妇女较早较多地发生骨质疏松症,对绝经后妇女的骨健康,绝经较增龄更重要,在原发性骨质疏松症中,绝经后骨质疏松最常见。绝经后骨质疏松的特点是:①伴随绝经骨加速丢失;②绝经早期骨加速丢失以松骨为主。其临床表现和处理明显区别与其他类型骨质疏松症。性激素补充疗法HPT?是一种医疗措施。当肌体缺乏性激素,并由此发生或将会发生健康问题时,需要外源地给予具有性激素活性的药物,以纠正与性激素不足有关的健康问题。卵巢功能减退、内分泌失调、最终雌激素不足是绝经前后心里及器官功能失调的基本原因,补充雌激素是缓解这些问题的病因治疗,因此是首选疗法。大量临床实践、基础研究和流行病学研究证明雌激素是一个健康妇女不可缺少的内分泌激素,从而确定了HRT?在预防绝经后退化性疾病包括绝经后骨质疏松症中的重要作用,是预防、治疗绝经后骨质疏松症的首选疗法。在使用HRT?的绝经后妇女观察到雌激素可以抑制骨转换,减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。其作用概括起来可以归纳为下述3?个途径:①对钙调解激素的影响。促进降钙素(CT)分泌,抑制骨吸收;增强肝25?羟化酶、肾1α羟化酶活性,提高1,25?双羟维生素D?水平,促进肠钙吸收;降低甲状旁腺激素(PTH)对血钙水平反应的起点,抑制PTH?分泌,减少骨吸收。②对骨吸收因子的影响。高浓度前列腺素E2(PGE2)刺激骨吸收;白介素-1(IL-1)参与破骨细胞的形成及活化,促进产生PGE2?白介素-6(IL-6)募集破骨细胞,刺激骨吸收;肿瘤坏死因子(TNF)刺激骨吸收。雌激素可以降低PGE2,抑制IL-1-6,抑制释放TNF?等。③直接作用。1988?年后相继发现人类成骨和破骨细胞有雌激素受体,证明骨是雌激素靶组织,雌激素可直接作用于骨。HRT?前景-选择性作用靶细胞:1990?年第六届国际绝经大会提出理想的HRT应能有效缓解症状;预防泌尿生殖器官萎缩;预防绝经后骨加速丢失;保护心血管功能;促进心理健康,提高社会交往能力;无阴道出血;不增加癌的危险,若有一种选择性地作用于靶组织的雌激素才可达到上述要求。该类要在骨、心血管等需要雌激素保护的靶组织保留雌激素样活性,而在子宫、乳腺等需要避免雌激素促生长作用的靶组织有抗雌激素的作用。替勃龙(利维爱)基本不刺激子宫内膜增生,据认为是第一个用于HRT?的有组织选择性、具有雌激素活性的淄体激素。选择性雌激素受体调解剂(SERM)已被寄予厚望。

(1)HRT?的用法:

①生理性补充:施以HRT,目的是尽可能地使绝经后妇女体内器官功能生理地正常运行,既保持功能健康,并非使其妇科内分泌恢复到生育期中卵巢周期中的水平,后者主要为适应生殖功能的需要。为生理的补充,因此多主张用天然雌激素,即化学结构为雌二醇,雌酮或雌叁醇。用量控制血E2?浓度在60pg/ml?左右,或相当的雌激素活动范围内,不宜超过150pg/ml。

②以补充雌激素为中心:性激素主要有3?类:雌激素、孕激素和雄激素。临床实践表明,妇女健康不可缺雌激素,而绝经后妇女的健康并不需要孕激素。绝经后卵巢间质、肾上腺仍继续产生雄激素,相对也不缺乏雄激素。在绝经过渡期,要根据个体卵巢功能及雄、孕激素缺乏的状况临床调整月经的需要、患者的主诉及全面健康状况进行HRT。基本上是个体化治疗,无固定的模式。绝经过渡期与卵巢内分泌功能衰退相应,首先是缺乏孕激素,雌激素呈现波动性下降,因此补充首先以孕激素为主,当有雌激素低落时,应给予雌激素,也可给予人工周期样HRT。在绝经后,HRT?是以补充雌激素为中心,以解决与雌激素不足有关的健康问题为目的的一种治疗方法。要预防绝经后退化性疾病通常需要长期补充,随之而来可能在某些妇女中出现副作用。长期服用雌激素的主要副作用是刺激子宫内膜细胞异常增生,继而可能发展为癌。其次可能诱导个别妇女乳腺细胞的异常生长或癌的发生。

有子宫的妇女,为预防绝经后退化性疾病,需长期合用雄、雌激素,因此要选择适合某个妇女的孕激素。雄激素明显地促进蛋白质的合成,提高基础代谢率,增加骨形成,精力充沛,唤起性欲。对某些绝经后的妇女,根据健康的需要可加用雄激素。但是,雄激素有明显的皮肤副作用,如多毛,还有体重增加及对心血管的副作用,因此应注意选择制剂和使用时机和时间。

(2)适应证:从防治绝经后骨质疏松症考虑,HRT?的适应证为有骨质疏松症或有骨疏松的危险因素,如骨质疏松家族史,初潮晚、绝经早、人工绝经、雌激素不足性闭经;低骨峰值;骨快速丢失;摄入低钙、低维生素D、高蛋白、高磷、高咖啡因、高钠、维生素K、B6、B12?等缺乏;低体重;长期失重;长期用药:如糖皮质激素、甲状腺素、抗癫痫类、含铝抗酸药、锂、肝素、GnRH?类似物等;长期缺乏运动;滥用烟、酒,缺少阳光的居住环境等。

(3)禁忌证:

①肿瘤:雌激素依赖性肿瘤,如:有或怀疑有乳腺癌子宫内膜癌;雌激素可能促生长的肿瘤,如:肝、肾肿瘤黑色素瘤等;孕激素可能促生长的肿瘤如:脑膜瘤

②严重的肝、肾功能障碍。

血卟啉症。

红斑狼疮

⑤近6?个月内患有明确的血栓栓塞病。

(4)慎用:下列为HRT?的慎用情况,经权衡利弊和知情同意后,可在妇科医师及有关医师共同监测下慎用HRT。①明显的子宫内膜移位症;②有临床意义的子宫肌瘤;③严重的乳腺纤维瘤史;④与雌激素有关的血栓栓塞病史;⑤已控制的高血压;⑥已控制的糖尿病;⑦耳硬化症;⑧癫痫;⑨严重的胆囊疾病,肝血管瘤;⑩有乳腺癌家族史。有上述情况者使用HRT?时,应选择适当的剂型、剂量及用药途径。

(5)方法:当需要用,并且可以用HRT?时,下一步要考虑的是如何用。临床实践中,要依次考虑以下几个方面,选择恰当的性激素、药物、用药途径和剂量等。雌激素的选用是性激素补充疗法的中心,为药学研究开发的重点,药物类别,使用途径及其剂型的内容为最丰富,以下以雌激素为重点展开介绍。

①雌激素。用于HRT?的雌激素从化学结构可分为天然和合成2?大类。

A.天然雌激素包括:雌二醇(E2)、雌酮(E1)及其结合物、雌叁醇(E3)、结合的马雌激素。

B.合成类雌激素。主要有以下几种:乙烯雌酚(DES)、炔雌醇(炔雌醇,EE)、乙炔雌二醇甲醚(为EE?衍生物)、乙炔雌叁醇环戊醚,为雌叁醇的衍生物。乙炔雌叁醇环戊醚(尼尔雌醇(维尼安)有缓解妇女绝经后骨丢失的作用,由于结构的改变,其雌激素活动明显增强,用于HRT?疗效明显,但也应视为一种对子宫内膜有促生长作用的雌激素。与合成类雌激素比较,用天然雌激素有以下优点:对肝代谢影响比较弱,比较符合生理;可用现行较简便方法测得体内雌激素水平,便于监测。

②孕激素。按结构也分两类:天然和合成。

A.天然:孕酮

B.合成有两类:结构衍生于孕育酮与17α-OH?孕酮和衍生于19?去甲睾酮。前者有较强的抗雌激素作用,该类中甲羟孕酮较接近天然孕酮,无明显雄激素及对抗雌激素改善血脂的作用,使用最多。

③雄激素。按结构也有天然与合成2?类,用于HRT?的,前者有睾酮、雄烯二酮双氢睾酮去氢表雄酮,后者有甲基睾酮

(6)应用模式:

①单用雌激素:适用于已切除子宫,不需要保护子宫内膜的情况。有子宫的妇女若单用雌激素,应仔细监测子宫内膜。

②单用孕激素:有周期用及连续用两种。前者多用于绝经过渡期,改善卵巢功能衰退过程中伴随的症状;后者可短期用于绝经后症状重、需要HRT?又存在对雌激素禁忌证者。

③合用雌、孕激素:适用于有完整子宫的妇女。合用孕激素的目的在于对抗雌激素促子宫内膜的过度生长。此外,对增进骨健康可能有协同作用。可分序贯合用和联合并用两种。

④合用雌雄激素:适用于不需要保护子宫内膜的妇女。需加用雄激素的目的主要是促进蛋白合成,增强肌肉力量,增加骨密度,改善对事物的兴趣

⑤合用雌、孕、雄激素:也适用于有完整的子宫,并需加用雄激素者。启用时机:为达到预防的目的,过去主张HRT?在绝经后尽早开始。现已观察到从绝经过渡期开始的,与卵巢功能衰退有关的机体功能改变明显影响妇女身心健康,临床上这部分人群求医的人数正在迅速增长。用于缓解症状,可针对症状,短期随意使用,通常1~2?年。用于退化性疾病的预防,需长期使用,一般应坚持5~10?年以上。要减少骨质疏松性髋部骨折危险性50%,HRT?需至少6?年以上。但是过去应用HRT10?年以上,目前停用数年后,骨折危险与从未用HRT?者相似,若持续HRT10?年以上并使用至当前者,骨折危险为0.27。停止HRT?后,骨丢失再次发生,因此有建议若随诊中不存在继续HRT?的禁忌者,又有必要性,HRT?可使用至生命终止。

(7)副作用:

①短期HRT?的副作用:通常无明显副作用,部分妇女可能有血压改变,体重增长,胃肠道反应、皮疹、偏头痛头晕、全身肿胀、乳房胀痛阴道分泌物增多及出血等。

②长期HRT?的副作用:除短期HRT?的副作用可能发生外,长期应用HRT?的副作用主要有下列几方面:与性激素有关的肿瘤:

A.妇科肿瘤。

B.乳腺癌。选择性雌激素受体调解剂为了使更多的妇女接受并享用长期HRT,避免其副作用,就需要一类药,能在一些组织保留雌激素作用的一些益处,而在另一些组织避免雌激素的副作用,于是选择性雌激素受体调解剂应运得到发展。SERM?作为一种药物已存在30?余年,但作为一个概念,却是一件新事物,近年来也在我国备受重视。性激素补充疗法与其他抗骨质疏松药物的联合应用骨质疏松症的发生、发展受综合因素影响,因此治疗上需要针对多因素采用多种抗骨质疏松药的联合应用。已经报道HRT?与钙、维生素D、氟化纳类等或与双磷酸盐类联合应用分别比单用HRT、氟化钠或双磷酸盐等对骨密度的增加更为明显,这种联合用法对严重的骨质疏松患者可能增加一个选择措施。

4.降钙素?降钙素主要有4?种,即猪(pCT)、人(hCT)、鲑鱼(sCT)及鳗鱼(eCT)降钙素,所有种属降钙素都是由32?个氨基酸构成的多肽。

(1)对血钙的影响:在正常情况下,降钙素对血钙的影响很弱,但当血钙过度升高和骨转换升高时,CT?的作用随之加强,血浆钙值升高10%,可以引起降钙素分泌量增加2?倍,当高钙血症时,CT?分泌增多,抑制骨骼的钙质释放入血液和细胞外液,而血液中的钙质仍继续进入骨骼,导致骨钙降低。

(2)对骨骼的作用:破骨细胞具有丰富的降钙素受体,降钙素能够与受体结合,刺激cAMP?的产生,再激活蛋白激酶,短时间内迅速抑制破骨细胞的活性,长期作用则抑制其增值,减少破骨细胞数量,从而抑制骨吸收,降低骨转换,对骨骼起到保护作用。CT?对成人或成年动物可以抑制进端肾小管对钙磷的重吸收,使尿钙磷排泄增加,血钙磷值下降。降钙素非常有意义的发现是CT?具有止痛作用,尤其是对于与骨骼相关的疼痛,如肿瘤骨骼转移、Paget?病以及骨质疏松症骨质的疼痛等。降钙素止痛的机制目前尚不清楚。目前临床应用的降钙素有鲑鱼降钙素(Set,品名为密钙息,由瑞士诺华药厂生产),注射剂为50U?或100U/瓶,供皮下、肌肉和静脉注射。鼻喷制剂为14?制剂量,每喷200U?经鼻黏膜吸收,在美国和欧洲广泛应用;鳗鱼降钙素(eCT,商品名为益钙宁,由日本旭化成药厂生产),每支10U、20U?或40U,供肌肉注射。目前临床应用的降钙素有注射和鼻喷2?种制剂。骨密度改变:在OVX、肝素、泼尼松(强的松)及制动所诱导的骨质疏松动物模型中,使降钙素能明显减少上述诱发因素所致的骨量下降,使骨密度增加,其中以腰椎部位骨密度增加最明显。骨折的愈合:降钙素可以加快骨折的愈合,而不影响骨折愈合速度。骨形成及骨矿化:研究表明,降钙素可以增加骨骼生长周径,加快软骨形成及矿化。降钙素能够抑制破骨细胞活性,减慢骨转换的骨吸收相,增加骨量,对于骨转换增高的骨质疏松症患者,降钙素治疗效果较好。降钙素还具有止痛作用,可以减轻骨质疏松症患者的腰背疼痛以及骨折性疼痛。研究表明,降钙素能有效预防绝经早期妇女的松骨骨丢失,尤其是对于高骨转换型的妇女,能降低骨折的发生率。对于不愿或不能采用雌激素治疗的患者,降钙素无疑是个较好的选择。降钙素通常选用的剂量为20~100U/d,低剂量降钙素也同样有效,有研究表明,100UsCT?隔天注射适用于治疗骨质疏松症,而低剂量(20U,3?次/周)可以用于预防健康绝经后妇女骨量丢失。骨质疏松症者每天鼻喷200U?的CT,具有显着疗效,对于绝经后骨转换增高的妇女,200U?隔日使用,即可防止骨量丢失,对于绝经早期妇女,可以采用50U/次,5?次/周的剂量。我国目前注射用降钙素(鲑鱼降钙素,密钙息)及依降钙素(鳗鱼降钙素,益钙宁)2?种注射制剂,价格均较昂贵,对于骨疏松患者,推荐使用的剂量为益钙宁20U/次,1?次/周肌内注射,或10U/次,每周注射两次;降钙素(密钙息)50U隔日或每天肌内注射1?次sCT,鼻喷剂每天或隔天200U。最常见的不良反应是面部或躯体皮肤潮红,其次是恶心、呕吐等肠胃不适反应,少数患者有尿急、多尿的泌尿系统症状。鼻喷剂还可以有鼻黏膜充血鼻塞、鼻黏膜刺激以及少数患者出现嗅觉减退。治疗过程中逐渐减退甚至消失。综上所述,降钙素是一种预防及治疗绝经后骨质疏松症的安全而有效的药物。

5.双磷酸盐?许多双磷酸盐应用在骨质疏松症中,其增加骨量明显有效。研究说明它能降低骨折发生率的统计意义,但从它增加骨量,减少骨折发生率来看,证实其在临床应用中的价值。以下介绍各代双磷酸盐的典型药物。

(1)依屈磷酸盐(Eti):本品是第一代双磷酸盐类药物的代表品种,由美国P&G?公司开发,商品名为羟乙磷酸二钠Didronel。用Eti?进行间歇疗法能显着减少绝经期骨质疏松症患者的骨折,增加脊椎骨密度,而且未发现临床、生化、骨组织形态副反应,其特点为安全、有效。

(2)氯屈磷酸盐(Clo):本品由芬兰Leiras?药厂生产,商品名为骨磷。用于治疗肿瘤和高钙血症,以及绝经后骨质疏松与制动所致的骨丢失。即使服用大剂量时也不会影响骨的矿化过程。最近的研究还表明,在绝经期妇女中,骨磷防止骨丢失的效果与雌激素相似。骨磷可增加类风湿性关节炎和使用皮质类固醇的哮喘病人的骨量。副作用为个别患者发生口腔溃疡发热

(3)帕米磷酸盐(Pam):本品由瑞士Ciba-Geigy?公司开发,1989?年首次上市,商品名为阿可达Aredia。抑制骨吸收作用比Clo?强10?倍,抑制可的松药物诱发人和动物的骨质疏松。

(4)阿仑磷酸盐(Ale):由美国Merck?公司开发的新型双磷酸盐类药物,商品名为福善美。它是目前研究与应用最多的双磷酸盐。国产阿仑磷酸盐(商品名为“固邦”)。研究证实,国产阿仑磷酸盐-固邦同样具有抑制骨吸收、降低骨转化及增加骨量之功效,并且可以减少骨质疏松性骨折的发生。

(5)斯孟磷酸盐(Cim):是日本山之内制药公司开发的新型双磷酸盐类药物,可以通过抑制骨吸收而增加骨质疏松患者的骨质,但连续用药不会出现象羟乙酸钠那样的抑制骨质矿化现象,且抑制骨吸收作用更强。

6.氟化物?氟为亲骨元素,长期高氟摄入可引起氟骨病,表现为骨硬化或骨软化,伴骨结构减弱。氟化物通过加强对成骨细胞的募集及分化而刺激新骨形成,氟化物对成骨细胞的确切作用仍不清楚,骨对氟化物的反应也不肯定。一般认为,给予氟化物可增加压缩强度,但减少弯曲强度。氟化物治疗过程中可出现两种主要副作用,一为胃刺激,病人有厌食、恶心、呕吐,但多为轻度,另一突出副作用为下肢疼痛。氟化物有一定应用前景,但有些问题仍应需进一步研究。

7.甲状旁腺激素?对骨质疏松患者,应用短周期人甲状旁腺素可使骨量增加。PTH?刺激骨吸收,在周期性治疗中应用序列抗吸收制剂可能增加PTH?的合成作用。

8.中药?对中药治疗骨质疏松症机理的探讨目前正在进一步深入,其机制是对身体的全身性、多环节、多通路的调解作用来实现的。现用于临床的中药有很多,如淫羊藿黄芪杜仲蛇床子续断等,中成药如:仙灵骨葆,伤科接骨片等。择优治疗方案:

(1)维生素D:400~800U/d,经常户外活动适当日照获得维生素D,日照少的患者口服维生素AD?丸,1?丸/d。病情严重的可用活性维生素D,例如,法能等。

(2)钙剂:钙尔奇D、司特立、螯合钙等,800~1500mg/d?元素钙(包括食物钙及钙剂),继发性骨质疏松尚需治疗原发病,消除危险因素。

(3)性激素替代疗法:尼尔雌醇,结合雌激素(倍美力)、替勃龙(利维爱)、雄性激素(无禁忌证,且有适应证时),剂量随个体差异而定。另可加用双磷酸盐,如阿仑磷酸盐(固邦)、依替膦酸(邦特林)等。严重骨质疏松尤其骨折、骨痛时,用降钙素(密钙息鼻喷剂)等。

9.康复治疗?用脉冲电磁场发送低频变化脉冲来治疗康复骨质疏松有效。现在医学证明:电刺激能促进骨组织生长。脉冲电场差刺激作用将人体生理循环恢复到35?岁,旺盛状态,改变人体生理循环,使之成熟细胞增生,促进成骨细胞发展。脉冲电磁对骨坏死,先天性骨缺损,关节固定失败,椎骨融合术后及老年骨质疏松都有一定临床效果。适当的活动锻炼对骨质疏松起到一定有益作用,应根据每人的健康状况特别是心脏的功能,制出适当的活动方式。

15 并发症

骨折是常见并发症。

16 预后及预防

17 预后

老年人骨质疏松症在上述各类骨折中,髋部骨折住院的比例最高,住院时间最长,医疗费用最大,预后也最差。根据国外资料,20%的患者在1?年内死亡,能存活1?年以上者25%丧失活动能力,21%需要借助拐杖方可行走。每年仅此引起的髋部骨折对国家、集体、个人都造成极大的损失与经济负担,病死率惊人。

18 预防

通过研究及临床我们了解到,迄今各种干预措施仅能使已纤细的骨小梁增粗,小的穿孔得以修补,尚不能使断折的骨小梁再连接,骨小梁的数目不会再增加因此骨质疏松的预防比治疗更为现实和重要。预防主要是获得理想的峰骨质和减少骨量的丢失。前者应开始于儿童时期,有足量钙和合理营养以及适量的负重运动,这样使骨库充实,达到最佳的峰骨量。后者主要是对骨质疏松的高危因素尽量避免或及时识别,加以矫正。坚持运动,加强肌肉和骨骼的锻炼是生理的、有效的重要防治手段。足量钙的摄入和适量光照是基本、辅助的措施。进富含钙的食品或补充钙剂可以延缓骨量丢失,老年人应时时注意预防摔倒。Kanis?等(1997)统计几种常见病的每千人的发病率:糖尿病21?人,慢性呼吸道阻塞性疾病28?人,心肌梗死32?人,乳腺癌37?人,而髋部骨折41?人,居首位,应引起社会的重视。为提高群众的防范意识,国际骨质疏松基金会(IOF)推出骨质疏松一分钟危险度测验,提出以下几个问题:①你曾否因轻微摔跌或碰撞而引起髋部骨折?②你曾否因轻微摔跌或碰撞而引起其他骨折?③如果是妇女,你是否在45?岁以前停经?④女性除怀孕是否停经超过12?个月?⑤男性有无阳痿性欲减退或其他睾酮水平降低症状?⑥有无服用皮质类固醇(如可地松、强地松)超过6?个月的历史?⑦身高是否降低超过5cm?⑧是否经常饮酒超过允许上限?⑨有无腹泻病史(如乳糜或Crohn?病)。如上述任何一个问题回答是肯定的,就有可能发生骨质疏松的危险,应尽快找有关医生咨询,进行必要的检查,不失时机地采取防治措施。要培养社区基层骨质疏松预防宣传员,印制宣传材料,积极通过各种宣传途径如办讲习班等向社会每个成员宣传相关预防知识。原发性骨质疏松症的危险因素主要有以下几个方面:

1.遗传因素?包括种族、家族史、绝经、Turner?综合征、瘦小体型与低体重等。已经证实,高加索人与亚洲人容易发生骨质疏松症。黑人骨质疏松症患病率最低。有骨质疏松家族史或体形瘦小的妇女易患骨质疏松症。最近证实年轻妇女的骨密度与其父母的骨密度有非常显着的相关性。同卵双胎比异卵双胎在骨密度方面具有更大的相似性。瘦小体型者骨质疏松发生率高。低体重人群比高体重人群更易患骨质疏松症。这些都说明遗传因素较大地影响着骨密度以及骨质疏松症的发生。

2.生活方式?有遗传因素的患者,有以下几个因素可加速骨质疏松症的发生:①饮食中缺乏钙或有导致钙丢失的高蛋白饮食;②不活动导致骨骼的失用性吸收;③过度酗酒;④吸烟可刺激雌激素向无活性形式加速转化;⑤摄入咖啡因。

3.妇科因素?①初潮延迟;②月经周期紊乱;③运动诱发月经紊乱;④子宫切除;⑤哺乳期延长。

4.营养与摄取食物异常?钙摄入少于10mg/(kg?d),长期蛋白质摄入过少或过多,维生素C?缺乏。厌食或贪食。

5.内分泌因素?①雌激素缺乏;②甲状旁腺素增高;③降钙素减低;④1,25-2?羟维生素D3?减少。

6.废用因素?老年人活动少,肌肉强度减弱易于发生骨量丢失和骨折。

7.脊柱侧弯?其原因不清,但有较强的遗传倾向。一些研究证实本病与雌激素减低有关。

因此,有脊柱侧弯的年轻妇女应被看成是发生骨质疏松症的高危人群。对以上讨论到的危险因素应采取必要的有效的预防措施。对年轻成人女性,使她们了解并争取达到:①遗传潜能的成人骨量。②养成良好的饮食及生活习惯,使以后的骨量维持相对稳定。为此目的,应摄入较高的钙量,有规律而积极地锻炼,适当负载。避免过度吸烟、饮酒,服用过多蛋白及咖啡或浓茶。从发育生长停止到35?岁这个阶段,适当地摄入钙,一般每天宜800~1000mg?钙。对绝经前后妇女,骨量相对低者,要努力做到尽可能防止骨量过度丢失,比较有效地防治方法是使用雌激素,摄入足量的钙,1000~1500mg/d?钙。抑制骨的吸收,减少骨丢失。对老年人采取必要措施,预防跌倒。应尽力减少随着老年人年龄增长而呈指数增加的跌倒的可能性。容易引起跌倒的疾病和损伤,应加以有效的治疗。避免和慎用易致平衡失调的药物。应对老年人加强教育。对饭后起立,夜间起床,下雨、下雪,地面上有冰、有水,负重易跌倒等情况,应加倍小心。夜间上厕所应开灯。对高危人群可采用佩带髋部保护物。妇女绝经后,雌激素水平迅速下降,骨质疏松迅速进展。妇女大多数在50岁左右停经。自最后1?次月经出现至少1?年不来月经才能认为是停经。由于手术停经者也不少见,有的病人卵巢仍保留,有时表现无月经,但不出现内分泌症状,并非真正停经。而另一些病人卵巢已被切除,应视为真正停经。因此,准确地说,应根据雌激素水平来决定是否真正停经。绝经后常见临床表现为身体发热,发红,主要在上半身,可突然发生情绪冲动后发作,继以出汗,特别在夜间。另外常见的症状为阴道分泌减少,性欲减退。可出现抑郁,工作失去信心。可出现失眠、头痛、关节痛等。根据症状轻重及禁忌证、适应证,有时需适量给予雌激素。雌激素不仅改善绝经后症状,还可控制骨吸收,延缓骨质疏松的进展。雌激素对成人骨转换是否有影响尚存在争论,Lindsay(1978)对绝经后妇女应用最小剂量结合雌激素及炔雌醇-3-甲醚,短期给予者,可以有效防止骨丢失。不同剂量均有效。长期给予者(超过10?年),可防止因脊椎骨压缩骨折而引起的身高降低,也减少股骨颈骨折的发病率。该作者进行动态组织计量检查,发现骨形成慢性降低,但骨吸收也降低。该作者认为雌激素可能通过降钙素,甲状旁腺激素——维生素D?轴调节而间接作用。有的作者认为,雌激素对骨的丢失影响随年龄增加而逐渐减少,因此欲达到预防目的,应在绝经后早期给予。老年妇女绝经后骨质疏松常伴有骨折,因此需要及时进行预防治疗。一方面减缓骨丢失率,另一方面在于恢复已丢失的骨量。还应缓解症状。目前常用药物一种是抗骨吸收剂,如钙制剂、雌激素、降钙素及双磷酸盐。从理论上讲,这些抗骨吸收剂可增加由于正常骨耦联机制被拆离而丢失的骨量,尽管这种增加比较微小也比较短暂,至多只能维持1~2?年。对已发生骨折的骨质疏松病人,说明骨量已经减少,不仅需要防止骨量进一步丢失,更需要恢复已丢失的骨量。一些阳性骨形成剂如氟化钠、合成类固醇等可刺激骨形成,预防性治疗在于稳定骨量,而恢复性治疗在于恢复骨量,目前均使骨量达到理论骨折阈值以上。

另外,不管采用任何治疗方法,都需要补充钙剂及维生素D?等促进骨矿化药物。老年人骨丢失几乎为普遍现象,约一半绝经后妇女有可能发生某个部位的骨折。大部分椎骨骨折常无症状,对确定椎骨骨折的定义也不明确,因此,对已出现症状的骨折或只存在危险的区别比较模糊。骨质疏松的诊断常根据骨密度检查,但其阈值与临床表现的界限也不很清楚。骨质疏松的预防更为重要,但预防与治疗措施也不容易区别,很多制剂同时具有双重效果。例如,对绝经后早期妇女为预防骨折的发生采用几种措施:体育锻炼、钙的摄入、停止吸烟、服用雌激素双磷酸盐等。对绝经后晚期已发生骨折的患者也需体育锻炼,钙的摄入、停止吸烟以及服药,两者采取措施相同或重迭。预防及治疗对不同年龄的要求也不同,对年轻人主要是增加骨峰值,对成人宜保持现有骨量,而对年老者则使骨丢失减慢,防治骨折的发生。对大多数患者都需安排合理生活方式,有规律地进行体育锻炼,补充适当钙剂与维生素D。在妇女围经期、绝经期、老年期,及已发生骨折的患者,则应根据个体情况制定长期预防及治疗方案。

19 流行病学

骨质疏松的研究涉及多学科,包括骨科学、内分泌学、老年医学、妇科学、影像学、营养学等跨多学科的复杂系统科学,已成为当前国际上研究最活跃的课题之一。直到现在,骨质疏松仍未被完全认识,很多人还认为是因年老退化不可避免的疾病,这种看法最近逐渐有所改变,开始看到这种疾病所带来的社会和经济的沉重负担。近年来由于先进的诊断技术和多种治疗制剂的开发,对骨质疏松的早期诊断、预防及治疗都已形成一套完整系列的、有效的措施。骨质疏松常在不知不觉中发展,一旦被发现,多已发展到一定程度。随年龄增长,骨丢失及骨折发生率明显增加。女性由于峰骨量较低,绝经后雌激素水平降低,发病率是男性的3 倍。资料显示60 岁以上妇女50%以上患有骨质疏松症。老年妇女骨质疏松发生率为同龄男性的6~7 倍。随年龄的增加,骨质疏松引起骨折的发生率也逐渐增高。上海地区≥60 岁以上妇女的骨折发生率为15.6%。北京80 岁妇女椎骨骨折发生率达36.6%。骨质疏松发病率已跃居世界各种常见病的第7 位。其中大多数是中老年人,并且以绝经后妇女占绝大多数。据美国国家骨质疏松基金会统计,1997 年约10103000 美国人患有骨质疏松症。其中女性为8021000 人,并且另有18557000人患骨量减少症。这当中1534000 人为妇女。现在美国约30%的绝经后白人妇女患有骨质疏松症,约有54%的白人妇女其髋部、腰椎和腕部存在骨量下降。在非洲墨西哥籍美国妇女有10%~16%患骨质疏松症。这说明不同人种骨质疏松患病率是不一样的。在日本,骨质疏松症患病率,在60~69 岁年龄组,男性为13.6%,女性为47.7%。骨质疏松症在我国同样是一个严峻的社会问题。我国是世界上老年人口最多的国家。在本世纪中叶将步入高龄高峰期,60 岁以上人口将占总人口的20%,达到3 亿人。我国各地骨质疏松患病率差异较大。这可能与地理环境、生活状况、生活方式、检查部位及标准、仪器、方法等不同有关。就多数省市提供的资料推算,我国骨质疏松症的总患病人数达6000~8000 万,居世界之最。男女患病率之比约为1∶2~1∶3,且患者主要是60 岁以上老年人。预计到2050 年,老年人口增至20%,成为最老龄化的国家之一。骨质疏松及骨折的发病率会大幅度增加。成为21 世纪重要的公共卫生问题。在我国不同地区骨质疏松症患病率有差异。北京地区的调查结果显示,无论男女,在40 岁以前,骨质疏松症患病率均在10%以内;50 岁以后,开始明显增高,女性尤着;60 岁以上时,骨质疏松症患病率,女性约为40%~50%,男性约为20%。其中,股骨近端骨质疏松症患病率明显高于腰椎。90 岁以上男女高达100%。在上海,1995 年朱汉民等用SPA 单光子检测法检测上海市民尺、桡骨骨质疏松患病率(-2SD),40 岁以上男、女性分别为20.1%及48.1%,60 岁以上男女分别24.9%及75.5%,显然女性患病率很高;60 岁以上骨质疏松症患病率男性为14.6%,女性为61.8%,女性比男性高约3 倍。在内蒙古,1994 年,单用单光子法在牧区和城市调查蒙古族和汉族老人尺桡骨骨密度进行对照,结果显示,蒙古族骨密度明显低于汉族,牧区人群骨密度低于城市人群,骨质疏松症患病率蒙古族显着高于汉族。分析认为,蒙古族生活习惯诸如吸烟、饮酒、喝浓茶以及牧区的营养状况欠佳与低骨密度及高骨质疏松症发生率有关。朱汉民对上海地区61538 人群社区的12000 人进行骨质疏松流行病学,骨折并发症城市老年人生活质量进行研究。发现腰椎峰值骨量在30~39 岁及40~49岁地区不同存在差异。老年男女其骨密度在峰值骨量以下2SD 及2.5SD 在L2~4 分别为2.43%及41.16%。在L3 为4.48%及43.15%,在股骨颈为10.85%及50.6%。在转子区为4.28%及34.37%,在Ward 叁角为8.99%及57.51%。成年妇女骨折阈值为2SD,有学者建议骨质疏松症诊断标准将女性骨密度定为低于2.5SD,男性低于2SD 更为适合。讨论骨质疏松的流行病学时,必然涉及骨质疏松骨折的发生情况。骨质疏松最严重的后果就是骨质疏松性骨折。最近的调查结果显示,美国由于骨质疏松骨折而需要住院治疗的有432447 人,2486272 人需要门诊治疗,179222 人长期需要家庭护理。好发部位在髋部、脊柱和前臂远端(Colles)。而且骨折的发病率随着年龄增加而增加。1997 年的一项调查结果显示,老年人中,女性高于男性。女男比率是:Colles 骨折为1.5∶1,脊柱骨折为7∶1,髋部骨折为2∶1。其中髋部骨折最为严重。多需手术处理,经整复及内固定,约20%~30%可发生不愈合,10%~20%可发生股骨头缺血型坏死。为此有不少患者需进行全髋假体置换术。住院时间1~2 个月,加上术后及出院后康复护理,医疗费用相当可观。髋部骨折患者常合并多种疾病,如高血压、心血管、慢性呼吸道阻塞疾病及糖尿病等。伤后1 年内病死率可达20%。只有不到1/3 的髋部骨折患者可恢复到伤前活动状态。大部分患者平均生活质量严重下降。有的需长期的康复锻炼,有些病人需长期护理。目前,全美国每年约有275000 人患髋部骨折。每3 个妇女中,在其绝经后或一生中,就有1 人可能发生骨质疏松性骨折。目前,在世界范围内,骨质疏松性髋部骨折发病率增加最为显着。如英国一个地区,15 年中髋部骨折人数增加了4 倍,而其他部位骨折增加不到2 倍。日本髋部骨折人数从1993~1998 年的5.3 万例增加到8 万例,5 年内增加了1.5倍。瑞士的髋部骨折从1980 年的5500 例增至1990 年的9800 例。在加拿大,50岁以上人群股骨近端骨折发生率在1972~1984 年间,每6 年增加2 倍,其增长率超过了该年龄组人口的增长。香港是亚洲髋部骨折发生率最高的地区,过去20 年发病率翻了一番,70 岁以上的高龄患者增加最多。骨质疏松性椎骨骨折同样有上升趋势。美国50~79 岁组,脊柱变形率为12%,男女相当。在我国,据有关报道,北京市50 岁以上妇女脊柱骨折的患病率为15%,其中50~59 岁组仅4.9%,而80 岁以上组增至36.6%,比50~59 岁组高6 倍以上按照我国50 岁以上妇女1 亿多人推算,估计至少会有150 万妇女患有脊柱骨折。此外还发现,从事体力劳动的妇女较少发生脊柱骨折。此调查资料用统一的诊断标准与美国资料相比较,北京妇女的脊柱骨折发病率比美国白人妇女低5.5%。骨质疏松前臂远端骨折(Colles 骨折)大多数发生在妇女。绝经后的第一个5年,Colles 骨折即开始显着增加,60~70 岁发病达高峰,然后趋向平稳及下降,比较而言,女性比男性高4 倍左右。有学者估计,在50 岁以上的西方国家妇女中,上述3 种常见骨质疏松性骨折中任何一种骨折的终身危险性为40%,这与妇女心血管病的终身危险性相似。由于骨质疏松症导致的其他部位骨折发病率也在不断增加。骨质疏松性骨盆骨折在全部骨盆骨折的比例从1970 年的18%增至1991年的52%,其上升的势头比人口变化更为迅速。骨盆骨折中78%是妇女。但是男性骨折增加更多。同样在芬兰,踝部骨质疏松性骨折妇女从1970 年的66/10 万增加至1994 年的162/10 万;男性从38/10 万增至82/10 万。此外,由于骨质疏松性骨折而造成的医疗费用增高也是非常显着的。尽管骨密度测量在预测骨质疏松性骨折中最基本,但种族基因和生活习惯在其中也起着非常重要的作用。例如中国人与美国人相比,其髋部骨折的发病率较低,其原因有待进一步研究。

20 特别提示

对绝经后早期妇女为预防骨折的发生采用几种措施:体育锻炼、钙的摄入、停止吸烟、服用雌激素双磷酸盐等。对绝经后晚期已发生骨折的患者也需体育锻炼,钙的摄入、停止吸烟以及服药,两者采取措施相同或重迭。预防及治疗对不同年龄的要求也不同,对年轻人主要是增加骨峰值,对成人宜保持现有骨量,而对年老者则使骨丢失减慢,防治骨折的发生。对大多数患者都需安排合理生活方式,有规律地进行体育锻炼,补充适当钙剂与维生素D。

治疗老年人骨质疏松症的穴位


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    2019/10/6 11:52:58 | #0
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